Sommaren kommer snart, är du redo för din kropp?
Fetma har blivit en global epidemi, och förekomsten av fetma fortsätter att sväva i länder runt om i världen. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) lider 13% av vuxna över hela världen av fetma. Mer än 507 miljoner människor lider av typ 2 -diabetes och 890 miljoner lider av fetma. Glukagonliknande peptid -1 -receptor (GLP -1 R), glukosberoende insulinotropisk polypeptidreceptor (GIPR) och glukagonreceptor (GCGR) är viktiga "regulatorer" för att upprätthålla blodsockerbalansen i mänsklig kropp. Ännu viktigare är att fetma ytterligare kan orsaka metaboliskt syndrom och olika komplikationer, såsom typ 2-diabetes, hypertoni, icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), hjärt-kärlsjukdomar och cancer.
I juni 2021 godkände FDA listan över semaglutid, ett viktminskningsläkemedel utvecklat av Novo Nordisk, under handelsnamnet Wegovy. På grund av dess utmärkta viktminskningseffekt, god säkerhet och främjande av kändisar som Musk har Semaglutide blivit populärt över hela världen, och till och med ett läkemedel har blivit svårt att hitta. Enligt årsrapporten 2022 som släppts av Novo Nordisk kommer Semaglutides försäljning 2022 att nå 12 miljarder dollar.
GLP -1 R främjar insulinfrisättning, hämmar glukagonutsöndring, minskar aptiten och sänker blodsocker och kroppsvikt; GIPR ökar insulinsekretion när blodsockret stiger, stimulerar frisättning av glukagon när blodsockret är lågt och spelar en roll i lipidmetabolism; GCGR reglerar leversocker, lipid- och proteinmetabolism. De mest effektiva behandlingarna inkluderar för närvarande GLP -1 R -agonister såsom semaglutide och GLP -1 R/GIPR Dual Agonist Tirzepatide. Dessa läkemedel fungerar genom att aktivera nyckelreceptorer som reglerar homeostas i blodsockret, men dessa läkemedel riktar sig inte mot GCGR.
2. Forskningsfokus
Nyligen har ett läkemedel som kallas retatrutid (även känd som LY3437943, retatrutid) visat signifikanta effekter i behandlingen av fetma genom trippelaktivering av GLP -1 R, GIPR och GCGR (figur 1). Jämfört med motsvarande endogen peptid är retatrutid 8,9 gånger mer potent på GIPR, och 0. 3 och 0. 4 gånger mindre potent på GCGR respektive Glp1r. Retatrutid har visat stor potential vid behandling av fetma och metaboliska sjukdomar. Dess unika molekylstruktur förbättrar inte bara läkemedelsstabilitet och biotillgänglighet, utan förlänger också dess halveringstid avsevärt, vilket gör att den fungerar bra i kliniska tillämpningar. Med ytterligare forskning och marknadsföring förväntas retatrutid bli ett blockbusterläkemedel under de närmaste åren, vilket ger goda nyheter till miljoner patienter runt om i världen.
3. Forskningsresultat
3.1. Retatrutid inducerade starkare viktminskning hos överviktiga möss än tirzepatid, vilket uppnåddes genom att aktivera GCGR och därmed öka energiutgifterna.
3.2. I en klinisk fas II -studie av typ 2 -diabetes minskade retatrutid vikt med i genomsnitt 17,5% på 24 veckor och 24,2% på 48 veckor i dosgruppen 12 mg. Retatrutid visade förbättrad blodsockerkontroll och betydande viktminskning, och dess säkerhet var jämförbar med den för vissa godkända GLP1RA.
4. Strukturanalys
Strukturerna för GLP -1 R, GIPR och GCGR bundna till retatrutid bestämdes med användning av Cryo-Electron Microscopy (Cryo-EM) -teknologi (figur 2). Dessa strukturer avslöjar hur retatrutid uppnår trippelagonistiska effekter genom att upprätthålla vanliga interaktioner med konserverade rester och olika interaktioner med olika receptorspecifika rester.
Ur ett sekvensperspektiv är retatrutid (figur 3) en enda peptid sammansatt av 39 aminosyror, utformade baserat på GIP -peptidryggraden och kan uppnå trippelagonistaktivitet på GCGR, GIPR och GLP -1 R. Its peptide backbone sequence contains three non-coding amino acid residues at positions 2, 20 and 13: Aib2 ( -aminoisobutyric acid) provides stability against hydrolysis by DPP4 (a peptide hydrolase), Aib20 optimizes GIP activity and pharmacokinetics (PK), and AMeL13 ( -methyl-L-leucine) improves the activity of GCG and GIP. Ryggraden är kopplad till C20-fettsyran dikarboxylsyramiet via en länk vid den 17: e lysinresten, vilket gör att den kan binda till plasma-albumin (humant serumalbumin), vilket förlänger den farmakokinetiska halveringstiden medan de önskade farmakologiska egenskaper.
5. Slutsats
Studien ger värdefull insikt i retatrutid som en trippelagonist med en enda molekyl som samtidigt aktiverar GLP -1 R, GIPR och GCGR. Dessa strukturer, jämfört med bindningssätten för andra dubbla och trippelagonister, belyser selektiviteten hos receptorerna som tilldelas N-terminala och C-terminala regioner i peptiden, medan mittregionen ger möjligheter till sekvensoptimering för att förbättra balansen mellan olika receptoraktiveringsaktiviteter, vilket ger en användbar mall för att utforma bättre enstaka enstaka terapeut-optimering.
Retatrutidpulver är ett experimentellt läkemedel utvecklat av Eli Lilly för behandling av fetma. Det är en Triple Chelator -receptoragonist för GLP -1, GLP- och GCGR -receptorer. I kliniska fas 1-studier har läkemedlet visat sig minska den genomsnittliga vikten med mer än 24% i icke-diabetiska men överviktiga eller förmesna (överviktiga) vuxna. Retatrutid (Y'3437943) är en agonist av glukosberoende insulinsekreterare polypeptid, glukagonliknande peptid 1 och glukagonreceptorer. USA godkände nyligen Eli Lillys Zepbound för behandling av fetma hos vuxna. Läkemedlet säljs också under handelsnamnet Mounjaro för behandling av typ 2 -diabetes hos vuxna. Studier har visat att det också kan förbättra leverhälsan genom att minska leverfettet.
Även om det magiska läkemedlet i viktminskning kan minska vikten avsevärt, är det också nödvändigt att behärska indikationerna när det används kliniskt, särskilt för människor som inte är överviktiga och bör användas med försiktighet!